泗陽置縣始于周而定于秦，漢武帝元鼎元年因位于古泗水之北，始稱泗陽，泗陽悠久歷史，文化積淀濃厚。
秦朝：秦統一中國，施行郡縣制，在今泗陽境內設置凌縣（公元前221年），此為泗陽建城史發端。
漢朝：西漢時，凌縣改為厹猶。漢武帝元鼎元年（公元前116年）建泗陽縣；元鼎四年（公元前113年）在泗陽、凌縣、于縣等地設置泗水國，國都設在凌城（今眾興鎮境內凌城村），歷123年五代六王。
南北朝：漢后戰亂頻仍，泗陽建置名稱多變，三國時期稱魏陽，晉置宿豫，南北朝時，宿豫縣屬齊北徐州，治在今泗陽東南境，泗水西側，淮水北面。
明清：唐改宿遷，元朝至元十四年（1277年）改稱桃源縣，至明、清相沿七百余年，屬南京、淮安府。
民國：民國三年（1914年），因與宋教仁家鄉湖南省桃源縣名相重，復改稱泗陽縣。民國二十八年（1939年）春，日軍陷泗，縣城被毀。民國二十九年（1940年），泗陽縣抗日民主政權建立。為適應戰爭形勢，泗陽與鄰縣部分地區分設泗沭、淮泗、泗陽、運河特區4個縣級民主政權。民國三十三年（1944年）運河特區撤，民國三十七年（1948年）裁淮泗入泗陽，民國三十八年（1949年）泗沭與泗陽合，基本恢復原泗陽縣建置，縣政府設于眾興鎮，隸屬淮陰專區（今淮安市）。
當代：1996年泗陽縣劃歸新設立的地級宿遷市管理，1999年底共轄7個鎮、21個鄉、4個場圃，共有607個行政村、13個居委會，4839個村民小組。之后共經歷5次區劃調整，第一次是2000年5月，桃源鄉、史集鄉撤銷并入眾興鎮，葛集鄉撤銷并入來安鄉，魏圩鄉撤銷并入王集鎮，黃圩鄉撤銷并入裴圩鎮，屠園鄉七個村并入洋河鎮，林柴場并入中揚鎮，果樹實驗場并入愛園鎮。第二次是2004年3月，經國務院批準，江蘇省委、省政府決定對宿遷市部分行政區劃進行調整，洋河鎮、鄭樓鎮、中揚鎮、倉集鎮、屠園鄉整建制劃歸宿城區管轄。第三次是2005年8月，撤銷城廂鎮和來安鄉，并入眾興鎮。第四次是2012年1月，經請示省民政廳同意后，撤銷來安、城廂、史集三個社區，并分別更名為街道辦事處。第五次是2020年8月，經省政府同意，撤銷眾興鎮，設立眾興街道，以原眾興鎮的東光、西湖、東華、紅光、五里、西康、前進、楊圩、周莊、詹廟、府苑、運南、眾東、東祥、顧集、桃源、洪南、葉莊、朱圩、劉橋、二橋21個居委會區域為眾興街道行政區域；設立城廂街道，以原眾興鎮的龍門、卜湖、南園、建南、陶圩、東風、城南、小圩、聯合、南門園、建華、界湖、五堆、姚圩14個居委會區域為城廂街道行政區域；撤銷八集鄉，設立來安街道，以原八集鄉行政區域和原眾興鎮的賈莊、魏灣、葛集、同興、雙安、朱樓、胡集、陳祠堂、蠶桑、劉集圩、徐園、來安、姜豐、張束、東和平、東安、葛二、陳大元18個居委會區域為來安街道行政區域；撤銷三莊鄉，設立三莊鎮，以原三莊鄉的行政區域和原眾興鎮的孫李、凌城、民主、史集、雙渡、程道、姜橋、紅星、滾壩9個居委會區域為三莊鎮行政區域；撤銷愛園鎮、里仁鄉，設立新的愛園鎮，以原愛園鎮、里仁鄉的行政區域為愛園鎮行政區域；撤銷盧集鎮、高渡鎮，設立新的盧集鎮，以原盧集鎮、高渡鎮的行政區域為盧集鎮行政區域；撤銷王集鎮、南劉集鄉，設立新的王集鎮，以原王集鎮、南劉集鄉的行政區域為王集鎮行政區域；撤銷穿城鎮、張家圩鎮，設立新的穿城鎮，以原穿城鎮、張家圩鎮的行政區域為穿城鎮行政區域；將原眾興鎮的楊集、林苗圃、大興3個居委會劃歸臨河鎮管轄。
